Kanser için ‘evreka’ anı yaklaşıyor mu?

Bilim-Teknik GÜNDEMİ

Tıp alanında yaşanan tüm gelişmelere rağmen kanser halen dünyadaki en yaygın ölüm nedenleri arasında kalp ve dolaşım hastalıklarının ardından ikinci sırada. Yapılan onbinlerce klinik deney, harcanan trilyonlarca dolar bugüne kadar kanser tedavisinde ciddi bir ilerleme sağlamaya yetmedi. Halen de birçok onkolog, kanser tedavilerinin geleceği konusunda oldukça karamsar konuşuyor. Ancak son dönemde yaşanan gelişmeler kanser tedavisinde bir devrim yaşanabileceğine işaret ediyor.

Tıp dünyasında son büyük devrim bundan neredeyse 90 yıl önce İngiltere’de doktor Alexander Fleming’in penisilini keşfetmesiydi. Ancak 1940’ların başından itibaren yaygın olarak kullanılmaya başlanan penisilin daha önce insanlar için ölümcül olan birçok enfeksiyonun etkili ve basit bir şekilde tedavisini sağladı. Bugünlerde tıp dünyası kanser konusunda penisilinin keşfine benzer bir devrimin yaşanabileceğini konuşuyor.

Bu söylenti kaynağını “checkpoint inhibitor – kontrol noktası inhibitörü” olarak adlandırılan yeni nesil bir dizi ilacın hastalara verildiği klinik deneylerin sonuçlarından alıyor. Dünyada birçok merkezde gerçekleştirilen ve ağırlıkla son aşamadaki kanser hastalarının katıldığı klinik deneylerde, hastaların kendi bağışıklık sistemi uyarılarak gerçekleştirilen tedavilere alınan cevap oranının güncel tedavilere göre çok daha yüksek olduğu görüldü.

Boston’daki Dana Farber Üniversitesi’nden Gordon Freeman’a göre yakın bir gelecekte melanoma ve akciğer kanseri ölüm cezası olmaktan çıkacak. Freeman “bu bir devrim ve henüz daha başındayız” diyor.

Bağışıklık sistemi ile tedavi

1992 yılında Kyoto Üniversitesinden immünolog Tasuku Honyo, bağışıklık sistemi koruyucu T-hücrelerinin üzerinde, hücrelerin kendini yok etmesini sağlayan bir proteini keşfetti. Honyo bu proteine “programlanmış hücre ölümü-1 – PD-1” adını verdi. Araştırmalarını genişleten Honyo ve ekibi, bağışıklık sisteminin aynı bir araç gibi gaz ve fren mekanizmaları olduğunu ve PD-1’in bir fren mekanizması işlevi gördüğünü tespit ettiğinde ilk aklına gelen kanser hücrelerine karşı bu fren mekanizmasının durdurulmasının işe yarayıp yaramayacağı oldu. O günden bu yana dünyanın dört bir yanında çok sayıda uzman kansere karşı bağışıklık sistemini harekete geçirebilecek mekanizmayı keşfetmek için çalışma yürütüyor.

Bundan yaklaşık altı sene önce ABD’nin New York şehrindeki Sloan-Kettering Kanser Merkezi’nde ipilimumab adlı bir bağışıklık sistemi ilacı dördüncü derece cilt kanseri hastası bir grup üzerinde denendi. Deneye katılan hastaların yüzde 45’i bir sene sonra hayattaydı. Aynı oran iki sene sonunda yüzde 24 olarak gerçekleşti. Bu oranlar ipilimumab adlı ilacın kemoterapi ve radyoterapiden dört kat daha etkili olduğunu gösteriyordu. (Deneye katılan hastalardan üç sene sonunda hayatta bulunanlarda halen kanser nüksetmiş değil.)

İlacın geliştirilmesi önünde ilk etapta çok ciddi sorunlar vardı. Kanser tespit edildiği zaman T-hücrelerini frenleyen PD-1 proteini salgılanmasının durdurulması durumunda T-hücreleri etrafına kontrolsüz bir şekilde saldırıp, her hücreyi öldürüyor.

Fren mekanizmasının tetiklenmesi

İşte bu nedenle bilim insanlarının T hücrelerine hedef gösterecek mekanizmayı geliştirmek için çalışma yürütmeleri gerekti. Dana Farber Üniversitesinden Freeman ve ekibi, kanser hücrelerinin PD-L1 adını verdikleri bir protein salgılayarak T hücrelerini kandırdığını ve bağışıklık sisteminin frene basmasını sağladığını tespit etti. Bu mekanizmayı keşfeden ekip yeni nesil bir dizi ilaç gelişmesini sağladı.

Tabii insan vücudunun en karmaşık yapılarından biri olan bağışıklık sistemini yönlendirmeye çalışmanın yan etkileri de bulunuyor. Bazı hastaların bağışıklık sistemleri sağlıklı dokulara da saldırarak ölümcül komplikasyonlar geliştirebiliyor.

Günümüzde PD-1 inhibitörleri olarak adlandırılan ipilimumab dışında iki ilaç lisanslarını alarak kullanılmaya başlandı: nivolumab ve pembrolizumab. Her iki ilaç da ileri derece cilt kanseri hastalarında kullanılıyor. Her gün 4 bin kişinin ölümüne neden olan akciğer kanseri hastaları üzerinde yapılan klinik deneylerde de oldukça olumlu sonuçlar alınıyor.

PD-1’i durduran nivo ve pembrodan farklı olarak tümörlerin PD-L1 proteini salgılamalarını engelleyen bir dizi ilaç da geliştirilmiş durumda. Genentech ve Roche tarafından geliştirilen Atezolizumab bunların arasında en başarılı olanları. Klinik deneyler atezolizumab’ın akciğer kanseri hastalarında ömrü 8 ay uzattığını gösteriyor.

Tedavinin önündeki engeller

Bu tedavinin en büyük sorunu henüz kanser hastalarının yüzde 30’a yakının tedaviye kayda değer cevap vermesi. Halen hastaların büyük kısmında bağışıklık sistemi tedavisi ile istenen sonuç elde edilemiyor. Bir diğer sorun ise akciğer, cilt ve böbrek kanserlerinde etkili olabilen bu yöntemin prostat, bağırsak ve meme kanserine hemen hemen hiç etki etmemesi.

Doktorlar sigara, ultraviyole ışınlara gibi dış etkenlere maruz kalınması sonucu gelişen kanserlerin daha karmaşık bir mutasyon geçirdikleri için bu durumdaki hastalarda bağışıklık sistemi tedavilerinde genelde cevap alınamadığını ifade ediyor.

Kanser hastalarında yapılan bir dizi klinik deneyle PD-1 inhibitörlerinin birlikte kullanılmasının da daha iyi sonuçlar elde edilmesini sağladığı görüldü. Nivo ve ipiyi birlikte kullanan melanoma hastalarının yüzde 60’ı tedaviye cevap verirken sadece nivo kullananların yüzde 44’ü, ipi kullananların yüzde 19’u tedaviye cevap verdi. İlaçları karışık kullananların yüzde 12’sinde ise tümörler tamamen ortadan kayboldu.

İmmünoloji temelli tedaviler üzerinde çalışan Genentech’in kanser departmanı şefi Dan Chen’e göre kanser tedavisi önemli bir dönemeçten geçti. Gün geçtikçe kanser penisilini keşfetmeye yaklaştıklarını ifade eden Chen, penisilin gibi başarı oranı çok yüksek bir tedavi yönteminin geliştirileceğini düşündüğünü belirtti.

Uzmanlar tümörlerin bağışıklık sistemini atlatma mekanizması üzerinde yürütülecek.

Kanser tedavisinde yeni nesil ilaçlar

* Mart 2011: Bristol-Meyers Squibb tarafından geliştirilen ipilimumabanın (Yervoy) kullanımına ABD tarafından onay verildi.

* Temmuz 2014: Japonya cilt kanserinin tedavisinde nivolumabın kullanımına izin verdi.

* Eylül 2014: Merck tarafından geliştirilen pembrolizumabın cilt kanserine karşı kullanımına ABD’de izin verildi.

* Ekim 2014: ABD, pembrolizumabın küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde kullanımına onay verdi.

* Aralık 2014: Nivolumaba ABD tarafından cilt kanserine karşı kullanım için onay verildi.

* Mart 2015: Nivolumaba ABD tarafından küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde kullanılması için onay verildi

* Haziran 2015: AB nivolumabın akciğer kanseri tedavisinde kullanılması için onay verdi

* Ekim 2015: ABD nivolumaba böbrek kanseri tedavisinde kullanılması için onay verdi.

* Ocak 2016: İngiltere’de Ulusal Sağlık Hizmetleri’ne cilt kanserine karşı nivolumab’ın ilk tedavi olarak kullanılması için tavsiye yayınlandı.

* Şubat 2016: Genentech ve Roche tarafından geliştirilen atezolizumabın cilt kanseri, meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, böbrek ve mesane kanserleri hastaları üzerinde denenmesine başlandı. 

Neler beklenmeli?

* Bağışıklık sistemini uyaran kanser tedavileri henüz çok yeni ve birçok ilaç geliştirilme aşamasında. Yeni nesil ilaçların daha etkin hale gelmesi uzun yıllar alabilir

* Avrupa’da bu ilaçlar sadece cilt kanseri (melanoma) için lisans almış durumda. Fiyatları oldukça yüksek olduğundan birçok ülkede birincil tedavi yöntemi olarak kullanılmıyor. Örneğin nivolumabın 6’lık paketi 15 bin Euronun üzerinde bir fiyat etiketine sahip.

* Sigara ve kimyasal maddelerin neden olduğu kanserler bu tür tedavilere verdiği cevap oldukça düşük. Bilim insanları bu maddelerin hücrelerde yol açtığı mutasyonun mekanizmasının çok karmaşık olduğunu ifade ediyor.

* İlaçların uygulandığı hastaların yarısında olumlu sonuçlar alınırken, genelin yüzde 10’unda tümörlerin yok olduğu görülüyor. Bilim insanlarına göre bağışıklık sistemi aktive edildiğinde kanser için daha etkili bir tedavi yok.

* Kanser tedavisi için alternatif olarak öne sürülen dendrik hücre tedavisi gibi alternatif tedavi yöntemlerinin PD-1 inhibitörleri temelli tedavilerle hiçbir ilgisi yok. Dendrik hücre tedavisi tümörlerin bağışıklık sistemini atlatma mekanizmalarına etki etmiyor. 

HAZIRLAYAN: Doğan Barış ABBASOĞLU